水通道蛋白 4-igg 陽性視神經脊髓炎譜系疾病(aqp4+nmosd) 和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病 (mogad) 被認為是不同的疾病，因此對每種疾病制定了單獨的診斷標準。
aqp4-igg 對于任何滴度的 nmosd 診斷都具有高度特異性。相比之下，低滴度髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白 igg (mog-igg) 則需要謹慎，因為其他疾病也可能會出現(xiàn)這種情況。
識別 aqp4+nmosd 和 mogad 的 mri 特征是有幫助的，因為彼此和多發(fā)性硬化癥之間存在重要的鑒別因素。
維持治療應在 aqp4+nmosd 第一次發(fā)作后開始，但一般要等到 mogad 第二次發(fā)作后才開始，因為后者在一半以上的病例中可能是單相病程。
闡明aqp4+nmosd病理生理學的研究導致了 aqp4+nmosd 中經過驗證的靶向治療的開發(fā)，并且 mogad 中的類似分析正在進行中，試圖開發(fā)該疾病的攻擊預防治療。
介紹
水通道蛋白 4-igg 陽性視神經脊髓炎譜系疾病(aqp4+nmosd) 和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病 (mogad) 是最近發(fā)現(xiàn)的抗體介導的中樞神經系統(tǒng) (cns) 自身免疫性疾病。1,2
這些疾病的生物標志物是針對 aqp4+nmosd 3中星形膠質細胞端足上的水通道蛋白 4 (aqp4) 水通道的抗體和 mogad 中最外髓鞘層上的髓鞘少突膠質細胞糖蛋白 (mog) 的抗體。4
長期以來，臨床和放射學的重疊阻礙了對這兩種疾病作為獨立實體的認識。最初，這些疾病被認為是多發(fā)性硬化癥(ms) 的變種，因為它們對視神經和脊髓有相似的偏好。后來，在發(fā)現(xiàn) aqp4-igg 后，人們認識到一些具有 nmosd 表型的患者 aqp4-igg 呈陰性。發(fā)現(xiàn) mog-igg 后，很明顯，其中一些 aqp4-igg 血清陰性 nmosd 病例對 mog-igg 呈陽性。然而，mogad 的表型比 nmosd 廣泛得多，只有少數(shù) mogad 患者符合 nmosd 標準。5此外，最近的研究強調了疾病過程中復發(fā)風險和殘疾累積方面的顯著預后差異，支持每種疾病都有單獨的病理生理學。人口統(tǒng)計學、臨床、放射學和病理學特征也存在重要差異，導致 mogad 和 nmosd 需要單獨的標準。這最終導致 2023 年發(fā)布了單獨的 mogad 診斷標準，以捕獲這些患者，不再將他們標記為血清陰性 nmosd。1
aqp4+nmosd 和 mogad 的流行病學
aqp4+nmosd 和 mogad 是罕見疾病。aqp4+nmosd 的估計年發(fā)病率為 0.4 至 7.3/百萬人6,7；盡管一些歐洲研究估計每百萬人有 1.6 至 3.4 人感染，但 mogad 對此知之甚少。8,9aqp4+nmosd 主要影響中年女性(40-60 歲，男女比例 9:1)6,7 ，尤其是非洲裔加勒比人或亞洲人。6,7mogad 發(fā)病率呈雙相行為，發(fā)病高峰出現(xiàn)在兒童(據(jù)報告高達 3 倍)9以及隨后的年輕人(20-30 歲)。10,11,12迄今為止，mogad 尚未發(fā)現(xiàn)明確的性別偏好或高風險種族。
aqp4+nmosd 和 mogad 的病理生理學
與大多數(shù)自身免疫性疾病類似，病理生理級聯(lián)的第一步是以一種未知的自我耐受性喪失機制為代表，這種機制發(fā)生在外周。b 細胞分化為產生抗體的漿母細胞，分泌病理性自身抗體，最終進入中樞神經系統(tǒng)。13,14高水平的促炎細胞因子白細胞介素 6 (il-6) 可能會促進抗體的產生和進入中樞神經系統(tǒng)，這種細胞因子會增加血腦屏障的通透性，并促進 b 細胞分化為漿母細胞，從而增強抗體的產生。15另外，沒有血腦屏障的中樞神經系統(tǒng)區(qū)域，例如后區(qū)，可能是另一種進入途徑，尤其是在 aqp4+nmosd 中。然而，mogad 中報告了鞘內 mog-igg 的產生，但 aqp4+nmosd 中沒有報告。16,17,18,19,20
一旦各自的抗體到達中樞神經系統(tǒng)，就會出現(xiàn)病理生理學的其他主要差異。aqp4-igg 與血腦屏障星形膠質細胞上的水通道結合。3抗體與其靶標之間的結合激活補體級聯(lián)的經典途徑，通過形成膜攻擊復合物和抗體依賴性細胞毒性對星形膠質細胞造成主要損害。13同時，補體激活的次級產物(例如c5a 過敏毒素)充當粒細胞的化學引誘劑，粒細胞在局部募集并導致繼發(fā)性軸突損失，并最終導致旁觀者組織脫髓鞘。13
aqp4+nmosd 的病理學結果支持了這種發(fā)病機制，顯示：(1) 抗體和補體沉積，(2) 星形膠質細胞損傷或丟失(甚至在病變組織外)，aqp4 表達減少，(3) 粒細胞浸潤，以及 (4)白質和灰質的繼發(fā)性脫髓鞘和軸突損失。21
mogad 中樞神經系統(tǒng)損傷的機制尚未闡明。原因之一是人類 mog-igg 通常不會與嚙齒動物 mog 發(fā)生交叉反應，這使得動物模型的研究更具挑戰(zhàn)性。mog 的選擇性丟失在人類病理樣本中也不一致，22,23引起人們對 mog-igg 致病性的懷疑。然而，通過使用與 mog 嚙齒動物表位發(fā)生交叉反應的一小部分 mog-igg 來支持 mog-igg 致病性，表明鞘內 mog-igg 在小鼠模型中誘導與人類相似的疾病。24
根據(jù)最新的假設，在中樞神經系統(tǒng)中，mog-igg 和髓磷脂之間的結合可能會導致局部 il-6 和 b 細胞激活因子 (baff) 的產生增加，并招募 cd4+ t 細胞和巨噬細胞，最終會造成損傷神經元和少突膠質細胞。14補體也可能有助于 mogad 病理生理學，這得到了臨床前模型的支持，25病理樣本上抗體依賴性細胞吞噬作用的補體沉積證據(jù)22、23、26以及患者的經典補體途徑和替代補體途徑的激活程度高于健康個體。27然而，mog-igg 的補體激活似乎不如 aqp4-igg 有效，可能是因為大多數(shù)患者具有二價結合 mog-igg，而，mog-igg 在補體激活方面的效果較差。28此外，mog-igg 還能夠通過激活新生兒 fc 受體途徑誘導脫髓鞘，從而增強動物模型中 t 細胞的激活和組織浸潤。29cd4+ t 細胞的參與是與 ms 的主要區(qū)別之一，其中 cd8+ t 細胞通常在病理樣本中占主導地位。22
aqp4+nmosd 和 mogad 中的細胞因子分析相似，但與 ms 不同，顯示 t 輔助細胞 17 相關分子和一些 t 輔助細胞 1 相關分子上調。30
aqp4+nmosd和mogad病理生理學的差異和相似性總結于表1中并圖示于圖1中。
表格1。aqp4+nmosd 和 mogad 病理生理學的異同
空單元格
aqp4+nmosd
莫加德
目標
抗原
水通道蛋白4
貓
細胞
星形膠質細胞
少突膠質細胞
抗體產生位點
周邊
是的
是的
中樞神經系統(tǒng)
不
是的
細胞因子
白細胞介素6
是的
是的
白細胞介素10
是的
是的
白細胞介素17a
是的
是的
粒細胞集落刺激因子
是的
是的
tnf-α
是的
是的
巴夫/四月
是的
是的
傷害效應器
補充
是的
有，但不太突出
細胞浸潤
粒細胞
cd4+t 細胞、巨噬細胞/小膠質細胞
結果
神經元損失
是的
是的，但不那么嚴重
星形膠質細胞損傷
是的
不
少突膠質細胞損傷
不突出
是的
脫髓鞘
是的
是的
損傷生物標志物
神經絲輕鏈
高（攻擊時）
高（攻擊時）
gfap
高的
普通的
髓磷脂堿性蛋白
普通的
高的
縮寫：april，增殖誘導配體；aqp4、水通道蛋白-4；aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg陽性視神經脊髓炎譜系障礙；baff，b細胞激活因子；cd4，分化簇4；g-csf，粒細胞集落刺激因子；gfap，膠質原纖維酸性蛋白；il，白細胞介素；mog，髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白；mogad，髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾?。籺nf-α，腫瘤壞死因子-α。
圖。1。aqp4+nmosd 和 mogad 發(fā)病機制。aqp4+nmosd：1. il-6促進b細胞分化為分泌aqp4-igg的漿母細胞；2. aqp4-iggs到達血流并穿過血腦屏障；3. aqp4-iggs與星形膠質細胞上的aqp4結合，通過經典途徑激活補體級聯(lián)反應，導致星形膠質細胞損傷；4.補體激活后過敏毒素的釋放會招募粒細胞，最終會損害神經元，并最終（盡管不是主要）損害少突膠質細胞(5)。mogad：1、il-6促進b細胞分化為分泌mog-igg的漿母細胞；2. mog-igg 到達血流并穿過血腦屏障，但最近的證據(jù)表明它們也可能是在鞘內產生的；3. mog-iggs與少突膠質細胞上的mog結合，通過經典途徑激活補體級聯(lián)反應，導致少突膠質細胞損傷；4.局部炎癥招募t細胞和單核細胞/巨噬細胞；5. mog-igg 在血流中的循環(huán)似乎有助于損傷機制的持續(xù)存在。使用biorender.com創(chuàng)建的圖?？s寫：aqp4、aquaporin-4；aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg陽性視神經脊髓炎譜系障礙；il-6、白介素-6；mog，髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白；mogad，髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病。
aqp4+nmosd 和 mogad 診斷核心臨床表現(xiàn)總結aqp4+nmosd 和 mogad 有幾個共同的核心臨床特征，即存在視神經炎和脊髓炎，討論如下：
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視神經炎與不同程度的視力喪失、眼球運動加劇的眼痛以及色盲有關。疾病發(fā)作時，這是成人 mogad 中最常見的表現(xiàn) (50%–65%)14，并且在 aqp4+nmosd 中相對常見 (35%)。31它可以單獨發(fā)生，也可以與脊髓炎相關，也可以在急性播散性腦脊髓炎(adem)的背景下發(fā)生。1,2與 ms 不同，雙側視神經同時受累在 aqp4+nmosd (17%–82%)32,33和 mogad (50%–84%) 中都很常見。33,34在 aqp4+nmosd 中手部運動的中位視力以及 mogad 中手部運動和數(shù)手指之間的中位視力損失中，最低點的視力損失通常很嚴重。35,36提示 mogad 診斷的線索可能是視力喪失之前出現(xiàn)眼部疼痛（經常被誤認為頭痛，尤其是兒童）37以及眼底鏡檢查時出現(xiàn)視盤水腫的證據(jù)(86%–90%)11,36通常為中度至重度，有時伴有視乳頭周圍出血。36隨訪時，mogad 患者通常完全或幾乎完全恢復（視力為 20/30 或 20/25）,35,36而 aqp4+nmosd 患者可能部分恢復或不恢復（數(shù)指的中位視力） 。35至少一只眼睛的殘余永久性失明（即視力≤20/200）在 mogad 中很少見 (6%–12%)35,36而在 aqp4+nmosd 中相對常見 (60%–69%)。32,35然而，一部分 mogad 患者 (16%)36可能會發(fā)展為類固醇依賴性慢性視神經病，在類固醇停藥或逐漸減量時復發(fā)（慢性復發(fā)性炎性視神經?。?。
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脊髓炎：這些發(fā)作的特征是運動、感覺和自主神經癥狀的急性/亞急性發(fā)作，表明脊髓受累，包括但不限于截癱/四肢輕癱或麻痹、軀干感覺水平、萊爾米特現(xiàn)象、括約肌緊迫感或滯留和性功能障礙。脊髓炎是aqp4+nmosd患者最常見的表現(xiàn)(50%)31，但也發(fā)生在 20% 至 40% 的成人和 15% 至 20% 的兒童mogad 中。14與視神經炎類似，發(fā)作通常為中度或重度低點，aqp4+nmosd 的中位擴展殘疾狀態(tài)量表(edss) 為 7.0，mogad 為 5.5。38超過 30% 的患者在這兩種疾病中都依賴輪椅，39由于呼吸衰竭，有可能需要進入重癥監(jiān)護室進行機械通氣，特別是 aqp4+nmosd (2%–7%) 。40,41從長遠來看，只有 6% 至 7% 的 mogad 需要步態(tài)輔助，而 aqp4+nmosd 的比例為 37% 至 44%。38,39在 mogad 中，超過 50% 有脊髓炎病史的患者可能會隨著時間的推移殘留括約肌功能障礙，其中許多患者需要持續(xù)間歇性導尿。38伴隨瘙癢的存在，42或疼痛性陣發(fā)性強直性痙攣的出現(xiàn)43應提示進行 aqp4-igg 檢測，因為它們是 aqp4+nmosd 更典型的情況。相反，存在反射消失的急性弛緩性無力可能提示 mogad，并且可以反映前灰質的受累。這種表現(xiàn)可能類似于據(jù)報道腸道病毒感染后出現(xiàn)的急性弛緩性脊髓炎。39
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除了視神經和脊髓的臨床受累外，aqp4+nmosd 和 mogad 患者還可表現(xiàn)出幕下或大腦受累相關的癥狀：
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（急性）腦??干/小腦綜合征：在 aqp4+nmosd 和 mogad 中均可觀察到與幕下受累相關的體征或癥狀。在 aqp4+nmosd 中，后區(qū)綜合征是腦干受累最常見的表現(xiàn)（16%–60% 的患者），其特征是持續(xù)數(shù)天至數(shù)周的頑固性嘔吐或打嗝。1,44它通常與后部區(qū)域的病變有關，有時代表頸脊髓病變的延伸。45在 mogad 中，腦干或小腦癥狀通常發(fā)生在多灶性腦受累或 adem 的情況下，主要表現(xiàn)為共濟失調 (45%) 或復視(26%)。44孤立性面部麻木、復視和三叉神經痛的發(fā)作在 ms 中比 aqp4+nmosd 或 mogad 更常見。
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腦部表現(xiàn)：aqp4+nmosd 和 mogad 之間腦部受累的頻率和表現(xiàn)有很大不同。
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大約3%的aqp4+nmosd患者可能出現(xiàn)間腦受累的癥狀（例如發(fā)作性睡病、抗利尿激素分泌異常綜合征、食欲過盛、熱穩(wěn)態(tài)失調和下丘腦-垂體軸功能障礙）。46,47其他腦部表現(xiàn)，包括腦病、adem、后可逆性腦病和癲癇發(fā)作也有報道，但很少見。48,49
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在 mogad 中，adem 是兒科患者 (20%–60%) 中最常見的表現(xiàn)，尤其是 12 歲以下的患者。2,14其定義為同時存在多灶性中樞神經系統(tǒng)癥狀、無法解釋的腦病以及 mri 灰質和白質中界限不清的大病灶。50嚴重腦病或癲癇持續(xù)狀態(tài)可導致無法保護氣道并需要機械通氣。41盡管急性期可能很嚴重，但盡管有認知缺陷的報道，但通?；謴土己?。51,52,53
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最后，mogad 患者可能出現(xiàn)腦皮質腦炎，這是最近描述的一種以臨床表現(xiàn)為特征的表型（即頭痛 [79%]、癲癇發(fā)作 [68%]、腦病 [63%] 和發(fā)熱 [42%]）54和典型的 t2-flair 皮質高信號，伴有相應的軟腦膜或皮質釓增強。54,55在幾乎 7% 的患者中觀察到這種情況，但在兒童 (13.5%) 中比成人 (3.6%) 更常見。54大腦皮質腦炎通常先于其他短期 mogad 發(fā)作。超過 90% 的患者放射學異常可得到緩解54，并且偶爾可以在不進行急性免疫治療的情況下得到改善。56
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主要 mri 特點mri 在區(qū)分 aqp4+nmosd 和 mogad 時非常有用。詳細信息如下：
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視神經成像：必須使用脂肪飽和圖像進行眼眶 mri，以具有足夠的靈敏度來確認視神經炎，同時也能夠充分識別鑒別器，因為傳統(tǒng)的 mri 腦部不足以評估視神經。在 aqp4+nmosd 和 mogad 中，視神經炎通常是雙側且嚴重的。在這兩種情況下，長段炎癥（即 t2 高信號或釓增強，涉及眼眶到交叉的距離超過一半）很常見。1,2,57然而，mogad 中病變通常累及視神經前部（有時 mri 上可見視神經乳頭腫脹）2，而aqp4+nmosd 中病變通常位于后部，累及視交叉和視束。1,33孤立性視交叉受累是 aqp4+nmosd 的更多特征，但 mogad 視神經增強可能會相對頻繁地延伸至涉及 mogad 視神經炎的視交叉。58在 50% 的 mogad 相關視神經炎中還可以觀察到視神經鞘增強（視周圍增強/視神經周圍炎）和延伸至眼眶脂肪36，這可能有助于區(qū)分 ms。59在這兩種疾病中，大約 20% 的患者可能在既往視神經炎部位觀察到無癥狀增強，這可能代表亞臨床血腦屏障滲漏或殘留炎癥。60,61aqp4+nmosd 中 12% 至 83% 發(fā)生視神經或視盤慢性萎縮，57,62且可在 mogad 中臨床觀察到。急性和慢性mri結果的例子如圖2所示，相應的示意圖如圖3所示。
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圖2.mogad、aqp4+nmosd 和 ms 患者視神經炎的 mri 實例。頂行顯示急性期的 mri 結果（具有脂肪飽和度的對比后 t1 加權圖像），而底行顯示后續(xù)成像（沒有脂肪飽和的對比前 t1 加權圖像）。除非另有說明，圖像均以軸視圖顯示。mogad：雙側前視神經炎（a，箭頭），右側延伸超過視神經長度的 50%（即長視神經炎），左側較短，無或極少殘留萎縮的更多信息>視神經萎縮（b） 。aqp4+nmosd：雙側視神經炎（c，箭頭），涉及交叉（放大圖片，冠狀細節(jié)），伴有輕度殘留萎縮（d）。ms：單側左側短視神經炎（e，箭頭），伴有輕度殘余局灶性萎縮（f）?？s寫：aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg陽性視神經脊髓炎譜系障礙；gd，對比后 t1 加權圖像；mogad，髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾??；ms，多發(fā)性硬化癥；t1，對比前 t1 加權圖像。
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圖3.mogad、aqp4+nmosd 和 ms 患者的視神經炎。頂行顯示急性期視神經的示意圖，而后續(xù)成像顯示在底行。所有圖像均以軸向視圖顯示。mogad：雙側前視神經炎，伴有視盤水腫，雙側延伸超過視神經長度的 50%，伴有視神經鞘和視周圍脂肪受累 (a) 和少量殘留萎縮的更多信息>視神經萎縮(b)。aqp4+nmosd：雙側視神經炎，累及視交叉（c），伴有殘余萎縮（d）。ms：單側右側短視神經炎 (e) 伴殘余局灶性萎縮 (f)。（經梅奧醫(yī)學教育和研究基金會許可使用，保留所有權利。） 縮寫：aqp4+nmosd，aquaporin-4-igg 陽性視神經脊髓炎譜系障礙；gd，對比后 t1 加權圖像；mogad，髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾??；ms，多發(fā)性硬化癥。
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脊髓成像：在急性脊髓炎期間，aqp4+nmosd 和 mogad 涉及相似的脊髓區(qū)域，盡管圓錐受累更有利于 mogad。39,63大約 85% 的 aqp4+nmosd 患者和 70% 的 mogad 急性脊髓炎患者表現(xiàn)出縱向廣泛的脊髓 t2 病變，39 根據(jù)定義，在矢狀 t2 加權圖像上，其延伸超過至少 3 個椎段。2,46相比之下，多發(fā)性硬化癥脊髓炎中縱向廣泛病變的發(fā)生率不到 1%，盡管偶爾多個短病變的合并可能會人為地出現(xiàn)縱向廣泛病變，并且在慢性多發(fā)性硬化癥中有時會遇到模糊的縱向廣泛 t2 高信號。64t2 病變在 aqp4+nmosd 中更可能是單發(fā)的，而在 mogad 中更可能是多發(fā)的。39急性釓增強（拉長環(huán)狀、斑片狀）幾乎總是出現(xiàn)在 aqp4+nmosd 中，但在 mogad 中出現(xiàn)頻率較低且較微弱39,65,66；在這兩種疾病中都可以觀察到軟腦膜增強。65,67值得注意的是，大約 10% 的 mogad 急性脊髓炎最初的 mri 正常，通常會在中位延遲 6 天后顯示脊髓異常。68
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軸位圖像上的 t2 病變通常位于中心，涉及灰質和白質，2,69盡管 mogad 中以 h 形方式（ h 征）限制于灰質的 t2 高信號比 aqp4+nmosd 中更常見。39aqp4+nmosd 和 mogad 可能會出現(xiàn)明顯的中央管 t2 高信號，但在 ms 中很少見，這種信號變化通常會在隨訪中消失。70它可能反映了中央管不完全閉合造成的潛在空間，該空間在中央脊髓炎癥和腫脹的情況下變得明顯。70另一個有助于區(qū)分 aqp4+nmosd 與 ms 和潛在 mogad 的短暫放射學征象是脊髓病變的證據(jù)，其t2 高信號區(qū)域至少等于腦脊液（較亮的斑點病變），其范圍往往比僅僅擴大的中央管，在 aqp4+nmosd 中更常見。71,72,73
慢性萎縮的嚴重程度與aqp4+nmosd和mogad中脊髓炎的數(shù)量成正比，74主要是病變而不是彌漫性，長節(jié)段的萎縮可以作為aqp4+nmosd診斷的線索。38,69
急性和慢性mri結果的示例如圖4所示，相應的示意圖如圖5所示。
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圖4.mogad、aqp4+nmosd 和 ms 患者脊髓炎的 mri 示例。頂行顯示急性期的 mri 結果（t2 加權圖像和對比后 t1 加權圖像），而后續(xù)成像顯示在底行（t2 加權圖像）。mogad：縱向廣泛性脊髓炎（即，t2 病變延伸至至少 3 個連續(xù)椎段），呈線性外觀，累及胸髓直至圓錐（a，箭頭，矢狀視圖）。存在相關的 h 征（即僅累及灰質；c，軸向視圖）。除了圓錐的輕度軟腦膜增強（b，箭頭，矢狀視圖）外，沒有增強。隨訪時 t2 加權圖像（j，矢狀視圖和 k，軸位視圖）上 t2 病變完消退，沒有明顯的萎縮。aqp4+nmosd：縱向廣泛性脊髓炎，伴有 t2 病變，從后部區(qū)域開始累及頸髓（d，箭頭，矢狀面）并伴有腫脹。病灶內還存在與腦脊液（csf；即較亮的斑點病灶）類似的局灶性 t2 高信號增強（d，綠色箭頭）。t2 病變位于灰質和白質的中心 (f)。增強不均勻（e，箭頭，矢狀視圖）。隨訪時，t2 加權圖像（l，矢狀視圖和 m，軸向視圖）上的 t2 病變尺寸縮小，但仍然存在。脊髓的殘余萎縮在軸向視圖（m）上特別明顯。ms：多個局灶性短脊髓 t2 病變（g，箭頭，矢狀視圖）位于周圍白質（i，軸向視圖）。所有病灶均增強，底部病灶呈環(huán)形增強（h，箭頭，矢狀視圖）。t2 病變尺寸減小，并且在后續(xù) t2 加權圖像（n，箭頭，矢狀視圖和 o，軸向視圖）中 t2 高信號持續(xù)存在?；颊哌€出現(xiàn)了 t2 間期病變（n，綠色箭頭）?？s寫：aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg陽性視神經脊髓炎譜系障礙；gd，對比后 t1 加權圖像；mogad，髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾?。籱s，多發(fā)性硬化癥；t2，t2 加權圖像。
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圖5。mogad、aqp4+nmosd 和 ms 患者的脊髓炎。頂行顯示急性期的脊髓表現(xiàn)（t2 加權圖像和對比后 t1 加權圖像），而后續(xù)成像顯示在底行（t2 加權圖像）。mogad：縱向廣泛性脊髓炎，具有線性 t2 病變外觀，累及下頸椎和上中胸髓，以及圓錐中的另一個病變（a，矢狀面）。h 征與僅限于灰質的 t2 病變相關（c，軸向視圖）。圓錐的最小線性增強和軟腦膜增強（b，矢狀視圖）。隨訪時 t2 加權圖像（j，矢狀視圖和 l，軸位視圖）上 t2 病變完全消退，沒有明顯的萎縮。釓增強解析 (k)。aqp4+nmosd：縱向廣泛性脊髓炎，伴有累及頸髓和胸髓的 t2 病變（d，矢狀面），伴細長環(huán)形增強（e）。t2 病變位于灰質和白質的中心（f，軸向視圖）。隨訪時，t2 加權圖像（m，矢狀面和 o，軸向視圖）上的病變較小，但仍然存在。釓增強已解決 (n)。ms：多灶性短脊髓 t2 病變（g，矢狀面）位于周圍白質（i，軸向面）。一個病灶顯示均勻的結節(jié)狀強化（h，矢狀面）。t2 病變尺寸縮小，并在后續(xù) t2 加權圖像（p，矢狀視圖和 r，軸向視圖）中持續(xù)存在，局部左側脊髓萎縮的發(fā)展在軸向圖像 (r) 上特別萎縮的更多信息>明顯。還出現(xiàn)了新的 t2 間期病變 (p)。釓增強已解決 (q)。（經梅奧醫(yī)學教育和研究基金會許可使用，保留所有權利。） 縮寫：aqp4+nmosd，aquaporin-4-igg 陽性視神經脊髓炎譜系障礙；gd，對比后 t1 加權圖像；mogad，髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾??；ms，多發(fā)性硬化癥；t2，t2 加權圖像。
•腦部成像：高達80% 的aqp4+nmosd 患者可觀察到腦部病變。2015 年，對75 個mri 結果進行了廣泛分析和分類，定義了典型和非特異性病變。46典型病變通常在室管膜周圍水平觀察到，46遵循 aqp4 高表達區(qū)域。76其中，沿側腦室的室管膜周圍病變最常見（12%–40%），46特別是在腦發(fā)作過程中。77相應的鉛筆般細的線性室管膜增強是 aqp4+nmosd 的典型特征，既未在 mogad 中發(fā)現(xiàn)，也未在 ms 中發(fā)現(xiàn)。78
在急性期，病變可能表現(xiàn)出典型的異質外觀（大理石花紋）或均勻受累壓部（拱橋圖案），這可能有助于診斷。46值得注意的是，在 mogad 患者中也可以以相似的頻率觀察到胼胝體病變，但其大小很少超過 2.5 厘米 (11%)，且胼胝體外腦受累很常見 (55%)。77胼胝體病變可以在慢性期消退，但 mogad 中的消退率高于 aqp4+nmosd（56% vs 15%）。77胼胝體病變的形狀也可能有助于區(qū)分多發(fā)性硬化癥，其中病變通常為局灶性卵圓形，邊緣銳利，且長軸垂直于側腦室。79
aqp4+nmosd 中的其他室管膜周圍病變可能圍繞第三腦室，導致間腦受累（即丘腦、下丘腦和中腦前緣），但可能無癥狀。與 ms 相比，間腦病變更傾向于 aqp4+nmosd，盡管很少遇到（6% 的患者患有 aqp4+nmosd）。75最后，中腦導水管和第四腦室周圍的室管膜周圍病變也相對常見（aqp4+nmosd 患者中 7%–46%），而背髓質的病變可累及后區(qū)，導致具有頑固性惡心的標志性臨床綜合征。 、嘔吐和打嗝。46其他被認為是 aqp4+nmosd 典型的腦部病變是大腦腳和皮質脊髓束中的病變以及白質中的大半球病變（即最大橫向直徑 > 3 cm，通常呈紡錘狀或放射狀）。mogad 患者中也有類似的病變報道。80mogad 中的腫脹性病變（≥2 cm）比 aqp4+nmosd 中更常見（22% vs 5%）。81
皮層下和深層白質中的小非特異性病變（即 <3 毫米）與衰老、小血管疾病或偏頭痛中遇到的病變類似，是 aqp4+nmosd 患者最常見的腦病變類型（35%–84 %）。46
除了室管膜強化外，云狀、結節(jié)狀和軟腦膜強化也被認為是 aqp4+nmosd 的典型特征。然而，最近的研究表明，云狀和結節(jié)狀強化在 mogad 和 ms 中也可能以相似的頻率出現(xiàn)，78,81而軟腦膜強化在 mogad 中更為常見（46% 的腦發(fā)作），并且實際上可以幫助區(qū)分 aqp4+nmosd (7%) 和 ms (4%)。78在所有這些疾病中，持續(xù)增強超過 3 個月的情況很少見。78
與腦部表現(xiàn)的多樣性相似，mogad 腦部 mri 的放射學特征也存在異質性。42% 至 53% 的 mogad 患者可發(fā)現(xiàn)腦部病變，82包括深部灰質病變、皮質病變、皮質下或皮質旁病變、腦干和小腦病變、大半球病變，以及罕見的腦白質營養(yǎng)不良樣病變模式。63,82,83在所有這些位置中，深部灰質的病變63,82和小腦中腳的大病變44是 mogad 中特征性且比 aqp4+nmosd 中更常見的。腦橋和/或鄰近第四腦室（前部位置）的彌漫性受累也可能比 aqp4+nmosd 有利于 mogad，盡管尚未在所有研究中得到證實。44,82
這種疾病的腦損傷通常界限不清（蓬松），84與 adem 患者中觀察到的情況一致，其中50 例相反，其中 50% mog-igg 檢測呈陽性。85mogad 急性期可能會出現(xiàn)短暫的微弱 t1 低信號，但慢性 t1 低信號很少見，更容易提示 ms。81mogad 中的皮質病變通常發(fā)生在大腦皮質腦炎發(fā)作期間，在液體衰減反轉恢復 (flair) 圖像上可見，并且涉及大片皮質區(qū)域。54,55這與 ms 形成鮮明對比，在 ms 中，皮質病變的評估在傳統(tǒng)序列上可能不太明顯，而使用先進的序列（例如雙反轉恢復、相敏反轉恢復或磁化準備快速梯度回波）可以更好地識別。86,87此外，皮質病變的證據(jù)也支持 mogad 而不是 aqp4+nmosd，因為后者不存在皮質受累75,88,89或很少發(fā)現(xiàn)90,91 。
急性和慢性 mri 結果的示例以及相應的示意圖如圖 1 和 2 所示。6和7（mogad），圖。圖8和圖9(aqp4+nmosd)，以及圖8和9(aqp4+nmosd)。10和11（ms）。
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圖6.mogad 患者腦部病變的 mri 實例。頂行顯示急性期的 mri 結果，而后續(xù)成像顯示在底行。圖像為軸向視圖。整個髓質和小腦中邊界不清（即蓬松）的 t2 病變（a，箭頭），在后續(xù)成像中完全消退（e）。小腦中腳的雙側蓬松 t2 病變（b，箭頭）尺寸減小，但隨訪時持續(xù)存在（f，箭頭），并伴有第四腦室真空擴大。一名患者的丘腦雙側蓬松 t2 病變（c，箭頭）具有顯著的軟腦膜增強（放大圖片，對比后 t1 加權序列），在隨訪時完全消退（g）。腦皮質腦炎患者顯示廣泛的皮質 t2 病變（d，箭頭），并伴有局灶性增強（放大圖片，對比后 t1 加權序列），在隨訪時完全消退（h）?？s寫：flair，流體衰減反轉恢復；gd，對比后 t1 加權圖像；mogad，髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病。
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圖7.mogad 患者的腦部病變。頂行顯示急性期的大腦發(fā)現(xiàn)，而后續(xù)成像顯示在底行。圖像全部顯示在軸向視圖上。t2 病變累及整個髓質 (a)，在隨訪時完全消退 (f)。小腦中腳的雙側蓬松 t2 病變 (b) 在隨訪時得到解決 (g)。丘腦的雙側蓬松 t2 病變和白質中的其他病變 (c) 在隨訪時完全消退 (h)。大腦皮質腦炎，伴有廣泛的皮質 t2 病變 (d)，伴有軟腦膜增強 (e)。隨訪時皮質病變和增強均完全解決（i，j）。（經梅奧醫(yī)學教育和研究基金會許可使用，保留所有權利。） 縮寫：flair，液體衰減反轉恢復；gd，對比后 t1 加權圖像；mogad，髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病。
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圖8.aqp4+nmosd 患者腦部病變的 mri 實例。頂行顯示急性期的 mri 結果，而后續(xù)成像顯示在底行。圖像以軸向視圖顯示。后區(qū) t2 病變（a，箭頭）幾乎看不見，但在后續(xù)檢查中仍然存在（f，放大圖片，箭頭）。t2 病變涉及毗鄰第四腦室的背側腦橋（b，箭頭），隨訪時完全消退（g）。室管膜周圍 t2 病變（c，箭頭）具有相應的線性室管膜增強（放大圖片，對比后 t1 加權序列），在隨訪中持續(xù)存在（h，箭頭）。另一位患者的t2 病變累及胼胝體壓部（ d，箭頭），其尺寸顯著減小，但在隨訪時仍然可見（i，箭頭）。皮層下白質中多個小的非特異性 t2 病變（e，箭頭），在隨訪中持續(xù)保持不變（j，箭頭）。還觀察到其他間隔 t2 病變（j，綠色箭頭）?？s寫：aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg陽性視神經脊髓炎譜系障礙；flair，流體衰減反轉恢復；gd，對比后 t1 加權圖像。
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圖9.aqp4+nmosd 患者的腦部病變。頂行顯示急性期的大腦發(fā)現(xiàn)，而后續(xù)成像顯示在底行。圖像全部顯示在軸向視圖上。后部區(qū)域的 t2 病變 (a) 較小，但在隨訪時仍然存在 (f)。毗鄰第四腦室的后 t2 病變 (b) 較小，但在隨訪時仍然存在 (g)。皮質脊髓束和胼胝體壓部的 t2 病變(c) 較小，但在隨訪中仍然存在 (h)。皮層下白質中存在多個小的非特異性 t2 病變 (d)，在隨訪中持續(xù)保持不變 (i)。還觀察到額外的 t2 期病變 (i)。線性室管膜增強 ( e)的存在，在隨訪 (j) 中得到解決，是 aqp4+nmosd 的典型特征。（經梅奧醫(yī)學教育和研究基金會許可使用，保留所有權利。） 縮寫：aqp4+nmosd，aquaporin-4-igg 陽性視神經脊髓炎譜系障礙；flair，流體衰減反轉恢復；gd，對比后 t1 加權圖像。
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圖10。ms 患者腦部病變的 mri 實例。頂行顯示急性期的 mri 結果，而后續(xù)成像顯示在底行。除非另有說明，圖像均以 flair 序列、軸視圖顯示。前髓質中的小 t2 病變（a，箭頭），隨訪時沒有變化（e，箭頭）。腦橋周圍并鄰接第四腦室的多個 t2 病變（b，箭頭），在隨訪時（f，箭頭）仍然可見，并有額外的間隔 t2 病變（f，綠色箭頭）。多個卵圓形腦室周圍 t2 病變鄰接側腦室（c，箭頭）。t2 病變在隨訪中持續(xù)存在（g，箭頭），有時尺寸增大（g，藍色箭頭）。還顯示了其他間隔 t2 病變（g，綠色箭頭）。白質 t2 病變（d，箭頭），其中一個顯示環(huán)形增強（放大圖片，對比后 t1 加權序列）。t2 病變在隨訪中持續(xù)存在（h，箭頭），有時尺寸增大（h，藍色箭頭）。還顯示了其他間隔 t2 病變（h，綠色箭頭）?？s寫：flair，流體衰減反轉恢復；gd，對比后 t1 加權圖像；ms，多發(fā)性硬化癥。
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圖11。ms 患者的腦部病變。頂行顯示急性期的大腦發(fā)現(xiàn)，而后續(xù)成像顯示在底行。圖像全部顯示在軸向視圖上。前髓質周圍的小 t2 病變 (a)，在隨訪中基本沒有變化，有額外的間隔 t2 病變 (f)。腦橋周圍、三叉神經和毗鄰第四腦室的多個 t2 病變 (b)，在隨訪時基本沒有變化，有額外的間隔病變 (g)。多發(fā)性卵圓形腦室周圍、皮質旁和深部白質 t2 病變 (c)。t2 病變在隨訪 (h) 中持續(xù)存在，有時尺寸增大。另外的皮質旁間隔 t2 病變也可見 (h)。白質 t2 病變和一個皮質 t2 病變 (d) 在隨訪中持續(xù)存在，并出現(xiàn)額外的間隔病變 (i)。c 中顯示的兩個病變表現(xiàn)出開放或閉合環(huán)增強，這通常在 ms 中觀察到 (e)，并在隨訪時消退 (j)。（經梅奧醫(yī)學教育和研究基金會許可使用，保留所有權利。） 縮寫：flair，液體衰減反轉恢復；gd，對比后 t1 加權圖像；ms，多發(fā)性硬化癥。
緩解期磁共振成像最后，盡管診斷標準沒有具體涵蓋，但考慮到 aqp4+nmosd、mogad 和 ms 在 t2 病灶消退和無癥狀病灶積累方面的不同行為，緩解期 mri 可能與 aqp4+nmosd、mogad 和 ms 的區(qū)分相關。
急性事件后，腦 t2 病變消退在 mogad 中非常常見 (60%–79%),2,81,92,93,94偶爾可以在 aqp4+nmosd 中觀察到 (14%–27%),44,81,93,95并且在 ms 中非常罕見 (0%–17%)。44,81,92,93在脊髓中也觀察到類似的結果，其中 67% 至 79% 的病變最終會在 mogad 中消退。92,93,94mogad 中的 t2 病變消退發(fā)生在出現(xiàn)后大約 3 個月，但對于小病變可能會更快。94 類固醇給藥有利于大病變（即≥1 cm）的消退，但不是必要條件，因為在超過一半的未接受任何急性治療的 t2 病變中觀察到自發(fā)消退。94相反，急性期伴隨的 t1 低血壓會降低病變隨時間消退的可能性。94總之，這些觀察結果（即自發(fā)消退、類固醇反應、t1 低血壓的影響和消退時間）表明，這種現(xiàn)象是 mogad 自然史的一部分，并且至少依賴于 3 個因素：水腫重吸收、輕度組織損傷和急性后愈合過程，例如髓鞘再生。94
大量減少和進行性碎裂是 aqp4+nmosd 中的典型特征，盡管完全消退是罕見的，92,93,96并且 t2 病變的持續(xù)存在是 ms 的規(guī)則。92,93
發(fā)作之外的監(jiān)測 mri 是多發(fā)性硬化癥的標準護理，因為人們普遍認為新的無癥狀病變或擴大的 t2 病變會發(fā)生，特別是在低效或中效藥物治療時，它們的存在可能會導致治療升級。然而，當使用高效治療時，新的無癥狀 t2 病變或擴大的 t2 病變在 ms 中很少見。新的或擴大的 t2 病變的存在通常在 ms臨床試驗中用作替代終點。97在 aqp4+nmosd和mogad 中，新發(fā)或擴大的無癥狀t2病變的頻率很少見，估計分別在 3% 和 13% 之間98、99、100、101和3%和14%、100、101、102之間。這對臨床實踐具有影響，因為在 aqp4+nmosd 或 mogad 中通常不推薦監(jiān)測 mri。此外，它對即將進行的這些疾病的臨床試驗也有影響，因為這將是一個不太有用的臨床試驗終點。
表2總結了aqp4+nmosd、mogad和ms的主要放射學特征。
表 2.aqp4+nmosd、mogad 和 ms 的影像學表現(xiàn)
空單元格
aqp4+nmosd
莫加德
多發(fā)性硬化癥
視神經
雙邊參與
++
++
-
縱向廣泛病變（> 50% 視神經長度）
++
++
-
地點
后部有交叉
前部
前/中
視神經增強
+++
+++
+++
視神經鞘增強
-
++
-
視周脂肪增強
-
++
-
脊髓
多處病變
-
++
+++
縱向廣泛病變
+++
+++
-
位置（軸向）
中央
中央
周邊
涉及灰質
+++
+++
+
涉及白質
++
+
+++
位置（矢狀）
頸胸椎
頸胸椎
頸胸椎
涉及圓錐花序
+
++
+
實質強化
透鏡形狀，異質
微弱、不明確
環(huán)，結節(jié)狀
軟腦膜增強
+
++
-
腦
形狀
沿著白質束
界限不清
卵形
皮質病變
-
+
++
皮質旁病變
-
++
+++
皮質下病變
++
+
-
腦室周圍病變
第三/第四腦室周圍和室管膜周圍側腦室
-
道森的手指
胼胝體病變
++
++
+++
深部灰質病變
+
++
-
彌漫性腦橋/小腦中腳病變
+
+++
-
t1-低信號病變
+
+
+++
戒指強化
-
-
++
室管膜增強
++
-
-
軟腦膜增強
-
++
-a
t2-病變分辨率
+
+++
-
新 t2 病變的攻擊間無癥狀累積
-
-
++b
請注意：“-”表示罕見發(fā)現(xiàn)（<5%），“+”表示罕見發(fā)現(xiàn)（5%–30%），“++”表示常見發(fā)現(xiàn)（30%–69%），“+++”表示非常常見發(fā)現(xiàn)(>=70%)。
縮寫：aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg陽性視神經脊髓炎譜系障礙；mogad，髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾??；ms，多發(fā)性硬化癥。
a
可以通過更復雜的 mri 技術看到（例如，造影后液體衰減反轉恢復或 7.0 t 場強）。
乙
取決于治療，在低效或中效多發(fā)性硬化癥疾病改善治療中常見，但在高效治療中罕見。
aqp4-igg 和 mog-igg 測試鑒于抗體檢測方法、最佳標本和技術以及潛在陷阱在 aqp4+nmosd 和 mogad 診斷中的重要性，了解它們的一些基本知識至關重要。通常建議對 aqp4-igg 和 mog-igg 使用基于細胞的測定 (cba) 技術和血清分析，與固定技術相比，活 cba 具有一些優(yōu)勢。2,103
aqp4-igg 檢測：建議對 aqp4-igg 檢測使用基于免疫熒光或流式細胞術/熒光激活細胞分選 (facs) 的活體或固定 cba 檢測或定量，因為它們表現(xiàn)出高靈敏度 (69.7%–100.0%) 和最高的靈敏度。獨立隊列中的特異性（85.8%–100.0%）。95,104,105使用基于小鼠組織的免疫熒光的老一代技術雖然特異性較高，但靈敏度較低。106酶聯(lián)免疫吸附測定的靈敏度較低，假陽性率比 cba 高 5 倍，尤其是低陽性結果。104,105假陽性通常是低滴度，建議使用一種或多種不同的檢測進行確認測試。1然而，活體 cba 檢測中低陽性結果的證據(jù)可以被認為是可靠的，因為無論抗體滴度如何，不同的活體 cba 檢測都表現(xiàn)出很強的一致性（高陽性患者為 100%，低陽性患者為 79%）。107
也可能會遇到假陰性（特別是在接受免疫抑制治療的患者中或在血漿置換后不久進行檢測時）1，并且在這些情況下應考慮重新檢測，1盡管最初 aqp4-igg 檢測呈陰性的個體中不到 1% 隨后會轉為血清轉為陰性aqp4-igg 陽性。108
最后，雖然 aqp4-igg 也可以在 csf 中發(fā)現(xiàn)，但使用現(xiàn)代 cba 或 facs 對血清進行16、109抗體檢測更為敏感。16腦脊液陽性的存在似乎與血清中高 aqp4-igg 滴度有關（血清中 aqp4-igg 滴度 >1:100 的患者，腦脊液檢測呈陽性的可能性更高），并且在臨床發(fā)作期間更為常見。16因此，血清檢測通常足以進行 aqp4-igg 檢測，盡管在高度可疑的情況下可以考慮 csf aqp4-igg，但孤立的 csf aqp4-igg 陽性極為罕見。16
mog-igg 測試：與 aqp4-igg 相比，mog-igg 測試更加復雜，并且歷來都是一項挑戰(zhàn)。事實上，使用針對變性 mog 蛋白的蛋白質印跡或酶聯(lián)免疫吸附測定 (elisa) 的初步報告顯示，許多 ms 患者和健康對照者的血清中存在 mog-igg，110、111、112，這導致了這樣的誤解：這些抗體可能代表脫髓鞘的一種附帶現(xiàn)象。mog-igg 與特定脫髓鞘表型（例如adem和視神經炎（但不是 ms））之間的關聯(lián)先通過使用以其天然三維構象表達 mog 的實驗室測定法得到強調4，隨后通過表達全長人 mog 的 cba 得到證實。113,114elisa 測試顯示診斷性能和重現(xiàn)性較差，因此不推薦或不適合診斷 mogad。2,107
然而，與 aqp4-igg 測試相反，104,107不同 cba 測定之間只有在明確陽性 (82%) 和明確陰性結果 (97.5%) 時才達到的一致性，當僅考慮活 cba 時略有改善。107關于邊緣積極因素的一致性較差 (33%)。107需要謹慎對待低陽性 cba 結果，因為可以在 1% 至 2% 的疾病對照中發(fā)現(xiàn)低滴度的 mog-igg。107,115,116當在高概率情況下訂購且抗體滴度較高時，mog-igg 的陽性預測值會增加。115mog-igg 仍然是一種非常有用的檢測，具有高特異性（約 98%–99%），最近的一項研究證明了這一點，該研究顯示 703 名兒科健康對照者中沒有 mog-igg 陽性。117
這些觀察結果強調了測試 mog-igg 時應考慮的兩個基本原則：(1) 提供定量或半定量數(shù)據(jù)的 cba 方法可能有用，(2) 測試應保留給先驗概率較高的 mogad 患者。不建議對所有多發(fā)性硬化癥患者進行普遍檢測，因為可能有 1% 至 2% 的患者出現(xiàn)低陽性結果，從而可能導致診斷混亂。最好選擇那些具有提示 mogad 特征的患者，并避免對具有 ms 典型特征的患者進行測試。
最后，最近的調查強調了腦脊液測試在 mogad 中的作用。事實上，雖然血清總體上對 mog-igg 檢測更敏感，但 41% 至 87% 的患者會同時檢測到血清和腦脊液中的 mog-igg。17,18,19,20,118,119,120csf 陽性可在 3% 至 29% 之間單獨觀察到，17,18,19,20,118,119,120以及 mog-igg 陰性的可疑病例應進行血清、腦脊液 mog-igg 檢測。有鞘內合成 mog-igg 或腦脊液 mog-igg 陽性證據(jù)的患者似乎臨床預后較差。19,20由于腦脊液中假陽性 mog-igg 在多發(fā)性硬化癥和其他疾病中很少見，因此19,20應始終將結果納入臨床。
mogad 和 aqp4+nmosd 中的額外腦脊液分析和其他實驗室特征：除了疾病特異性抗體檢測之外，額外的實驗室分析可能有助于鑒別診斷過程，盡管不包括在診斷標準中。csf 通常顯示超過 50% 的 mogad（中位數(shù) 31-40 個細胞/μl）121、122和 aqp4+nmosd（中位數(shù) 19 個細胞/μl）123患者出現(xiàn)細胞增多，但 ms 中很少見。細胞通常主要是淋巴細胞121、122、123，但也可以發(fā)現(xiàn)單核細胞(mogad)、121、122嗜中性粒細胞(aqp4+ nmosd和mogad兩者)、121、122、123或嗜酸性粒細胞(aqp4+nmosd)123 。在 mogad 中，腦脊液異常可能因表型而異，并且在腦部和/或脊髓病變的患者中更為常見。124mogad 和 aqp4+nmosd 患者中很少出現(xiàn)csf寡克隆帶（約 10%–20%）121,122,123,124相比之下，ms 患者中出現(xiàn)這種情況為 88% 。125
大約 2% 至 3% 的 aqp4+nmosd 患者可并存重癥肌無力。126,127雖然aqp4+nmosd的診斷通常遵循肌無力的診斷，但128如果臨床表現(xiàn)相一致，則應檢查血清中的抗乙酰膽堿受體抗體。很少發(fā)現(xiàn) mog-igg 與 aqp4-igg 共存，在大多數(shù)情況下，這可能與其在 1% 至 2% 的疾病對照中發(fā)現(xiàn)的背景率有關。大多數(shù) aqp4-igg 和 mog-igg 雙陽性患者具有高滴度 aqp4-igg 和低滴度 mog-igg，并且表型更提示 aqp4+nmosd。129
aqp4+nmosd和mogad的實驗室特征和抗體檢測總結于表3。
表3。aqp4+nmosd和mogad的推薦和實驗室特點
空單元格
aqp4+nmosd
莫加德
抗體
aqp4-igg1
mog-igg1
樣本
血清
是
是
腦脊液
否（分離的 csf aqp4-igg 極其罕見）
是（約 10% 分離的腦脊液 mog-igg）
測試分析
直播cba
是（黃金標準）
是（黃金標準）
固定cba
是的
是的
基于鼠組織的檢測
中等靈敏度但特異性非常好
腦脊液測試時可能有白質染色，但非常不敏感24
酶聯(lián)免疫吸附試驗
與 cba 相比，低滴度表現(xiàn)良好，但靈敏度和假陽性風險降低
由于結果不一致，不推薦
定量結果很重要
不
是（低滴度時存在假陽性風險）
血清轉化很重要
不
是（復發(fā)風險）
腦脊液發(fā)現(xiàn)
細胞增多癥
++
++
高蛋白
++
++
寡克隆帶
+ (<20%)
+ (<20%)
請注意：“-”表示罕見發(fā)現(xiàn)（<5%），“+”表示罕見發(fā)現(xiàn)（5%–30%），“++”表示常見發(fā)現(xiàn)（30%–69%），“+++”表示非常常見發(fā)現(xiàn)(>=70%)。
縮寫：aqp4、aquaporin-4；aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg陽性視神經脊髓炎譜系障礙；cba，基于細胞的測定；csf，腦脊液；elisa，酶聯(lián)免疫吸附測定；mog，髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白；mogad，髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病。
診斷標準aqp4+nmosd和mogad的最新診斷標準分別為2015年和2023年，總結于表4中。
表 4.aqp4+nmosd和mogad診斷標準
空單元格
空單元格
aqp4+nmosd
莫加德
抗體測試（cba）陽性（aqp4+nmosd）或明確陽性（mogad）
核心臨床特征
視神經炎
視神經炎
脊髓炎
脊髓炎
后區(qū)綜合征
腦干或小腦缺陷
急性腦干綜合征
癥狀性腦綜合征伴 aqp4+nmosd 典型腦 mri 病變
阿德姆
癥狀性發(fā)作性睡病或急性間腦臨床綜合征，伴有 aqp4+nmosd 典型間腦 mri 病變
大腦單灶或多灶缺陷
腦皮質腦炎常伴有癲癇發(fā)作
抗體檢測（cba）陰性/未知（aqp4+nmosd）或低陽性/血清中無滴度陽性或血清陰性但腦脊液陽性（mogad）
配套功能
視神經炎
正常結果或僅大腦中非特異性白質病變
雙側同時臨床受累
縱向視神經受累（t2 或釓后 t1 時視神經長度>50%）
縱向視神經受累（> 50% 視神經長度）
視交叉
神經周圍視神經鞘增強
視盤水腫
脊髓炎
縱向廣泛性脊髓炎
縱向廣泛性脊髓炎
有急性脊髓炎病史的患者出現(xiàn)縱向廣泛的局灶性脊髓萎縮
脊髓中央病變或 h 征
圓錐病變
后區(qū)綜合征
背髓質/后區(qū)病變
-
腦、腦干或腦綜合征
腦干室管膜周圍病變
幕上白質和幕下白質多發(fā)不明確的 t2 高信號病變
深部灰質受累
涉及腦橋、小腦中腳或延髓的邊界不清的 t2 高信號
皮質病變伴或不伴病變以及上覆腦膜強化
排除包括 ms 在內的更好診斷
是的
是的
縮寫：aqp4+nmosd，水通道蛋白-4-igg陽性視神經脊髓炎譜系障礙；cba，基于細胞的測定；csf，腦脊液；mogad，髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病。
在這兩種情況下，診斷算法都從核心臨床特征的證據(jù)開始，然后根據(jù)抗體血清狀態(tài)進行二分。具有典型臨床表現(xiàn)的患者中有明確的致病性抗體證據(jù)，可以做出診斷；或者，需要額外的臨床或 mri 要求。aqp4+nmosd 和 mogad 診斷標準的比較突出了幾個差異。對于 aqp4+nmosd 診斷（但不是 mogad），存在血清陰性或未知抗體狀態(tài)類別。1由于 mog-igg 存在于高達 30% 的 nmosd 血清陰性患者中，130,131未來 aqp4-igg 血清陰性 nmosd 患者可能需要陰性 mog-igg 檢測。其原因是具有相容綜合征的 mog-igg 陽性患者應診斷為 mogad，而不是 aqp4-igg 血清陰性 nmosd。鑒于低陽性結果和 csf mog-igg 數(shù)據(jù)有限的挑戰(zhàn)，mogad 診斷標準（而非 aqp4+nmosd）對低陽性或 csf mog-igg 陽性檢測有額外要求。
aqp4+nmosd和mogad治療自身免疫性疾病的治療有兩個主要目標：(1) 促進急性發(fā)作后的康復；(2) 預防隨后的復發(fā)。本節(jié)我們將介紹aqp4+nmosd和mogad的主要治療策略。
急性發(fā)作的治療aqp4+nmosd 和 mogad 的急性治療與 ms 相似。它主要包括靜脈注射類固醇和血漿置換，但偶爾也使用靜脈注射免疫球蛋白（ivig）。詳細信息總結于表 5中。有證據(jù)表明，早期治療（即癥狀出現(xiàn)后<7天的延遲）可降低aqp4+nmosd和mogad殘留缺陷的可能性。132此外，考慮到aqp4+nmosd 患者在最低點時癥狀更嚴重，并且通過免疫吸附進行早期血漿置換或單采術的療效較高，因此在這些情況下同時使用類固醇和血漿置換可能更為常見。133,134,135在 aqp4+nmosd 中，在等待預防發(fā)作治療發(fā)揮作用時，通常會使用幾周的過渡性皮質類固醇，持續(xù)時間根據(jù)所用免疫抑制劑的類型而有所不同。103,136在 mogad 中，有時會使用幾個月的較長類固醇減量來預防早期復發(fā)，但大多數(shù)患者不會出現(xiàn)早期復發(fā)，并且長期類固醇會產生很大的副作用負擔，特別是對于成長中的兒童。10,137,138因此，在所有患者中使用這種方法是有問題的，需要進一步研究來確定更長時間的皮質類固醇逐漸減量的作用。
表 5.aqp4+nmosd和mogad中的主要治療方案
空單元格
協(xié)議
aqp4+nmosd
莫加德
急性發(fā)作的治療
重要性
-
殘余殘疾
殘余殘疾
類固醇
靜脈注射甲潑尼龍 1000 mg/d，連續(xù) 5天
+++
+++
血漿置換b
每隔一天進行 5-7 個周期
+++
++
類固醇逐漸減少
口服類固醇 20–40 mg，然后逐漸減量
周數(shù)
幾周至幾個月
慢性發(fā)作預防治療d
重要性
-
影響長期預后
未知
從第一次臨床發(fā)作開始
-
+++
+
補體抑制劑
依庫珠單抗
前 4 周每周靜脈注射 900 毫克，然后每兩周 1200 毫克
+++
沒有在試驗中嘗試過
拉武利珠單抗
第 15 天基于體重的靜脈負荷劑量 (2400–3000 mg) 加上基于體重的維持劑量 (3000–3600 mg)，然后每 8 周一次
+++
沒有在試驗中嘗試過
b細胞消耗劑
利妥昔單抗
前 4 周每周375 mg/m2靜脈注射，或間隔 2 周 1000 mg × 2 劑，然后每 6 個月間隔 2 周 1000 mg
+++
審判正在進行中
伊尼比利珠單抗
300 mg 靜脈注射，每 15 d × 2 劑，然后每 6 個月一次
+++
數(shù)據(jù)有限
il-6受體抑制劑
沙他利珠單抗
每 4 周皮下注射 120 mg
+++
審判正在進行中
注意：“-”表示罕見（<5%），“+”表示罕見（5%–30%），“++”表示常見（30%–69%），“+++”表示非常常見/非常高效(>=70%)。
a
或者，可以考慮口服生物等效類固醇（即潑尼松1250 mg），因為其對視神經炎患者的療效相似。163
乙有時可以使用 ivig 代替擴展殘疾狀態(tài)量表 (edss)。
c持續(xù)時間可能會根據(jù)類固醇節(jié)約治療的效果而有所不同。
d盡管可以使用利妥昔單抗、托珠單抗、麥考酚酯和硫唑嘌呤的生物仿制藥，并且mogad 正在進行rozanolixizumab的試驗，但我們在此重點關注 1 級療效證據(jù)。
慢性發(fā)作預防治療由于臨床發(fā)作時患有 aqp4+nmosd 的 aqp4-igg 陽性患者在第一年復發(fā)的風險很高 (70%)，并且殘疾惡化與急性發(fā)作密切相關，因此所有新診斷的患者都應接受長期治療，旨在預防攻擊。103與 aqp4+nmosd 相比，大約 50% 的 mogad 患者最終會出現(xiàn)復發(fā)性病程。12因此，通常僅建議 mogad 患者在第二次臨床事件后進行治療，但對于嚴重發(fā)作并伴有殘余殘疾的患者可能有例外。
aqp4+nmosd 代表了為數(shù)不多的具有經過驗證的定制治療方法的神經系統(tǒng)疾病之一，其中藥物針對疾病病理生理學的關鍵要素，即 (1) il-6（satralizumab）、(2) b 細胞及其亞群（inebilizumab 和利妥昔單抗）， (3)補體(依庫麗珠單抗、拉武麗珠單抗)。這些生物藥物的非常高的療效在 3 期臨床試驗中得到了證明（1 級療效證據(jù)），盡管僅在 aqp4+nmosd 中。利妥昔單抗的生物仿制藥是降低成本的潛在替代品。在資源有限的環(huán)境中，已使用硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯，但其療效似乎較差，139并且它們也有缺點，包括需要至少 6 個月同時使用皮質類固醇，其副作用負擔高，且有繼發(fā)性淋巴增殖性疾病的風險。長期使用。140,141托珠單抗是另一種標簽外 il-6 阻斷藥物，有一些數(shù)據(jù)支持其使用。142在本次綜述中，我們將重點關注具有 1 類證據(jù)的治療方法。下面和表 5提供了試驗期間和開放標簽階段（如果有）的治療效果和主要副作用的總結。
補體抑制劑依庫珠單抗這種人源化單克隆抗體可抑制 c5，防止膜攻擊復合物的形成。該 3 期試驗僅包括 aqp4+nmosd 成年患者，與安慰劑組相比，該治療顯示復發(fā)風險降低了 94%，143在開放標簽擴展期間也有類似結果。144盡管依庫麗單抗在大多數(shù)患者中作為附加治療使用，但在接受依庫麗單抗單藥治療的患者亞組中證實了療效145并且不受主要人口統(tǒng)計/臨床變量（包括年齡、性別、種族、病程、年復發(fā)率）的影響率、edss、既往利妥昔單抗治療以及其他自身免疫性疾病。146
所有患者在依庫珠單抗給藥前都接受了腦膜炎奈瑟菌疫苗接種，以降低莢膜細菌感染的風險，在試驗期間及其迄今為止的擴展期間沒有腦膜炎的證據(jù)，144，盡管該藥物的最初 2 期開放標簽試驗中出現(xiàn)了一個病例。147不良反應一般為輕度或中度。最常見的是頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和尿路感染。143,144登記了一起肺膿胸死亡事件。143,144
拉武利珠單抗ravulizumab 是一種人源化單克隆抗體，與 eculizumab 類似，也靶向 c5。與依庫麗珠單抗的主要區(qū)別在于，雷武麗珠單抗的互補結合區(qū)和新生兒片段可結晶區(qū)被修飾，以延長其半衰期。在一項 3 期開放標簽試驗中，使用 prevent 試驗的安慰劑組作為對照組，對 aqp4+nmosd 的 aqp4-igg 血清陽性患者進行了給藥。148試驗期間沒有患者復發(fā)，復發(fā)風險降低了 98.6%。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)研究結束時步行指數(shù)顯著改善。148與依庫珠單抗類似，不良事件通常為輕度至中度，包括covid-19 title=從 sciencedirect 的 ai 生成的主題頁面了解有關 2019 年冠狀病毒病的更多信息>2019 年冠狀病毒感染、頭痛、背痛、關節(jié)痛和尿路感染。148然而，盡管事先接種了疫苗，兩名患者還是患上了腦膜炎球菌性腦膜炎，但經過治療后康復了。148
b 細胞耗竭利妥昔單抗利妥昔單抗是一種嵌合單克隆抗體，針對 b 細胞上表達的表面cd20生物標志物。一項隨機安慰劑對照臨床試驗證實了其在 aqp4+nmosd 患者中的療效。在這項研究中，盡管患者總數(shù)（每個研究組 19 人）少于其他一些臨床試驗，但沒有接受治療的患者復發(fā)。此外，還觀察到神經和脊髓損傷量表的量化有所改善。沒有發(fā)生死亡事件。輸液反應、頭痛、鼻咽炎和上呼吸道感染是最常見的不良反應，證實了利妥昔單抗良好的安全性。149
伊尼比利珠單抗這種人源化單克隆抗體靶向表面 cd19，這是一種 b 細胞譜系生物標志物，其表達范圍比 cd20 更廣泛，因為它也存在于漿母細胞上，并且在較小程度上也存在于漿細胞上。對 aqp4+nmosd 患者和 aqp4-igg 血清陰性 nmosd 患者（18 名患者）進行單一療法，結果顯示 aqp4+nmosd 患者的總體復發(fā)風險降低了 77%。150還滿足了 edss 惡化風險、放射性活動和住院治療等次要終點。150,151在 aqp4-igg 血清陰性患者中沒有觀察到治療的顯著益處，150盡管事后分析表明接受治療的患者在研究結束時的年復發(fā)率低于入組前。152
事后分析還為治療反應提供了有趣的見解，表明早期和持續(xù) b 細胞耗竭（6 個月時≤4 個細胞/μl）的患者臨床穩(wěn)定超過 2 年。153
不良事件主要包括尿路感染、關節(jié)痛和輸液相關反應。在開放標簽階段，觀察到免疫球蛋白隨著時間的推移而減少，需要進一步的長期分析來確定其頻率和對感染風險的影響。154發(fā)生了兩人因復發(fā)期間呼吸衰竭和不確定的神經系統(tǒng)疾病而死亡的情況。150
il-6 受體抑制劑沙他利珠單抗satralizumab 是一種抑制 il-6 受體的人源化單克隆抗體。對 aqp4+nmosd 患者和 aqp4-igg 血清陰性 nmosd 患者進行單一療法或附加治療，結果表明 aqp4+nmosd 患者的總體復發(fā)風險降低了 74% 至 79%。155,156與其他藥物相比，satralizumab給藥是皮下注射，因此可以在家中給藥。不良反應包括上呼吸道或泌尿道感染以及注射相關反應。療效和安全性結果在開放標簽擴展試驗中得到證實，并且沒有死亡報告。157 名血清陰性患者沒有顯示出獲益，但需要更大規(guī)模的隊列研究。155,156
迄今為止，mogad 患者尚無治療效果的 1 級證據(jù)，經驗性治療決策基于回顧性分析和專家意見。158,159目前在臨床實踐中進行的治療包括舊的免疫抑制劑（硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯）、b 細胞耗竭療法（利妥昔單抗）、il-6 受體抑制劑（托珠單抗）和 ivig。160其中，多中心回顧性研究表明，利妥昔單抗和 ivig161是有效的維持治療。然而，盡管 b 細胞耗竭，但利妥昔單抗在 mogad 中的療效似乎不如 aqp4-igg 陽性 aqp4+nmosd。162因此，ivig 或托珠單抗在臨床實踐中常常受到青睞。目前正在進行評估利妥昔單抗 (nct05545384)、satralizumab (nct05271409) 和rozanolixizumab（新生兒fc 受體抑制劑，nct05063162）與安慰劑對比療效的臨床試驗。
概括最近將 aqp4+nmosd 和 mogad 鑒定為單獨的疾病，促使制定 mogad 診斷的單獨診斷標準。nmosd 中基于 aqp4-igg 存在/不存在的患者分層和 mogad 中根據(jù)抗體滴度的分層代表了兩個標準之間的主要差異。在血清中使用 cba，aqp4-igg 和 mog-igg 敏感且高度特異，但需要謹慎對待低陽性 mog-igg，這種情況存在于 1% 至 2% 的疾病對照中。此外，還描述了疾病的具體 mri 特征，并將其作為不確定病例的支持標準。aqp4-igg 和 mog-igg 的 nmosd 陰性可能代表一組異質性疾病，應成為研究的重點，以潛在地發(fā)現(xiàn)與脫髓鞘相關的新抗體?，F(xiàn)在有許多針對 aqp4+nmosd 的高效預防發(fā)作的治療方法，應在診斷時立即開始。mogad 中的經驗性攻擊預防治療通常是針對那些有 2 次或以上攻擊的患者。然而，mogad 缺乏 1 級證據(jù)。開發(fā) aqp4+nmosd 治療方法的方法將成為mogad 的有用模板，隨機臨床試驗目前正在進行中，希望在不久的將來能找到一種行之有效的預防攻擊的治療方法。
診所護理點·•
aqp4+nmosd 和 mogad 是單獨的抗體介導的cns 疾病，具有不同的抗原靶標。
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·•
雙側視神經炎和廣泛性脊髓炎是aqp4+nmosd和mogad的共同特征；盡管 adem 更傾向于 mogad，但這兩種疾病都可能導致腦部受累。
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·•
認識 mogad 和 aqp4+nmosd 的 mri 特征非常重要，因為它有助于選擇應進行 mog-igg 和 aqp4-igg 測試的對象。
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·•
需要謹慎對待低陽性 mog-igg，因為它可能出現(xiàn)在 1% 至 2% 的其他疾病中。
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·•
aqp4+nmosd 發(fā)作后需要長期預防發(fā)作治療，但 mogad 則不需要，mogad 通常保留給發(fā)生 2 次或以上發(fā)作的患者。
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·•
在 aqp4+nmosd 中，補體抑制劑（依庫珠單抗、ravulizumab）、b 細胞耗竭劑（利妥昔單抗、inebilizumab）和 il-6 受體抑制劑（satralizumab）可獲得1 級療效證據(jù)。
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mogad 的治療效果尚無高水平證據(jù)，但臨床試驗正在進行中。
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