最新出版的肝臟病學(xué)雜志hepatology，以封面文章的形式發(fā)表了由復(fù)旦大學(xué)遺傳工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室與美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院合作完成的題為《羰基還原酶1作為表沒食子兒茶素沒食子酸酯對(duì)抗肝癌的一種新型靶標(biāo)》的研究成果。這是中國科學(xué)家在研究肝癌發(fā)生發(fā)展及化學(xué)藥物治療中的又一新發(fā)現(xiàn)。
臨床一線抗癌藥柔紅霉素（dnr）是一種蒽環(huán)類抗癌藥物，被廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床治療。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在人類肝臟中廣泛存在的羰基還原酶1（cbr1）能將柔紅霉素（dnr）轉(zhuǎn)化成一種新的醇代謝物柔紅霉素醇（dnrol）。這種新生成的醇代謝物不僅抗腫瘤活性比柔紅霉素低，還會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生毒性，造成心肌細(xì)胞的損傷。柔紅霉素的這一代謝特點(diǎn)大大限制了它的臨床應(yīng)用。若能找到羰基還原酶1的抑制劑，不僅可以提高柔紅霉素等蒽環(huán)類抗癌藥物的臨床療效，而且也可以降低柔紅霉素的毒副作用。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，來源于綠茶中的茶多酚主要成分“表食子兒茶素沒食子酸酯“（egcg）是理想的cbr1抑制劑，由于天然小分子化合物egcg的毒性低，與現(xiàn)有的臨床藥物配伍使用，具有廣闊的應(yīng)用前景。
這項(xiàng)研究表明，通過egcg與柔紅霉素這兩種分子的三維結(jié)構(gòu)模擬及一系列相關(guān)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，egcg能直接與cbr1結(jié)合，恰好占據(jù)著羰基還原酶cbr1的活性部位，使cbr1對(duì)抗癌藥物柔紅霉素的代謝作用減弱，增加癌細(xì)胞內(nèi)柔紅霉素的蓄積，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，egcg顯著增強(qiáng)了柔紅霉素對(duì)高表達(dá)cbr1的肝癌細(xì)胞系的抗腫瘤活性。egcg顯著增強(qiáng)柔紅霉素抗癌作用的效果在小鼠模型中得到證實(shí)，并且研究者在進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，egcg能明顯降低柔紅霉素對(duì)模型小鼠的心臟毒性。
這項(xiàng)研究結(jié)果證明egcg通過有效抑制cbr1的代謝活性，提高柔紅霉素的抗癌作用，還能降低次生代謝物柔紅霉素醇的體內(nèi)積累量，使它對(duì)機(jī)體心臟的毒副作用減弱。該項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅揭示了egcg與柔紅霉素的組合使用可望作為今后肝癌治療的一種新方式，而且也為進(jìn)一步從藥物代謝的角度系統(tǒng)分析腫瘤的耐藥性，降低藥物毒副作用，以及探討腫瘤治療中藥物聯(lián)用的多靶點(diǎn)協(xié)同效應(yīng)原理，提供了新的思路和資料。