上海眾林機(jī)電設(shè)備有限公司 技術(shù)部
殘氧分析儀制藥行業(yè)通常采用n2作為保護(hù)氣來保護(hù)氧敏感的產(chǎn)品免受氧化的影響，為了達(dá)到預(yù)期的保護(hù)效果，往往需要控制殘氧濃度。常見的殘氧分析儀運(yùn)用的測試方法通常包括電化學(xué)法、氧化鋯法、熒光衰減法、激光法等。
電化學(xué)法是基于電化學(xué)傳感器原理對(duì)殘氧進(jìn)行測定，測量時(shí)將針頭刺入包裝，抽取樣氣進(jìn)行分析。該方法的成本比較低，操作簡便。適用于制藥qc部門抽檢測試。
氧化鋯法是基于氧化鋯傳感器原理對(duì)殘氧進(jìn)行測定，測量時(shí)也需要將針頭刺入包裝，抽取樣氣進(jìn)行分析，氧化鋯傳感器的壽命較長，適用于在線殘氧監(jiān)測，減少傳感器的替換頻率。氧化鋯傳感器相比電化學(xué)傳感器的精度要高，zui小分辨率達(dá)ppm（圖1），電化學(xué)傳感器的zui小分辨率為0.01%（圖2）。因此，氧化鋯法更適用于對(duì)精度要求高的應(yīng)用，比如n2純度驗(yàn)證中測試殘氧，通常要做到ppm濃度級(jí)別。另外，有的企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)很嚴(yán)格，比如內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為殘氧必須要低于1%，那么這種情況下，采用氧化鋯法會(huì)比較合適。
圖1 氧化鋯傳感器法測量界面
圖2 電化學(xué)傳感器法測量界面
熒光衰減法（圖3）是基于熒光衰減的原理測定頂空的氧分壓，并將氧分壓轉(zhuǎn)換為氧氣體積分?jǐn)?shù)。該方法的殘氧分析儀有2種測試模式：
將熒光貼片吸附在容器內(nèi)壁，將熒光探頭放在容器外側(cè)對(duì)準(zhǔn)熒光貼片進(jìn)行照射，從而獲得所需的氧濃度。這種測試模式由于需要將熒光貼片放置到容器內(nèi)部，更適合于留樣管理，即針對(duì)同一個(gè)包裝容器進(jìn)行多次反復(fù)測試，可以隨著時(shí)間跟蹤容器內(nèi)的殘氧變化情況。
將熒光貼片內(nèi)置到針頭里面，采用針頭刺入包裝測試，這種測試模式和電化學(xué)或氧化鋯法比較類似，都需要將針頭刺入包裝進(jìn)行測試，但是該方法相比電化學(xué)或氧化鋯法，不需要抽取氧氣進(jìn)行分析，也就是說，該方法具有零采樣量的優(yōu)勢(shì)，這種原理尤其適用于具有負(fù)壓的容器，如凍干粉針西林瓶。因?yàn)樵谪?fù)壓下，電化學(xué)或氧化鋯法的泵抽氣時(shí)會(huì)有困難。此外，該原理也適用于小頂空（頂空<2ml）的容器，因?yàn)樾№斂杖萜鞯捻斂阵w積比較少，不足以達(dá)到電化學(xué)或氧化鋯法的zui小采樣量要求。如果采用電化學(xué)或氧化鋯法測試，數(shù)據(jù)可能會(huì)有一定偏差。
圖3 熒光衰減法原理圖
激光法（圖4）是測量殘氧的所有技術(shù)中相對(duì)比較的技術(shù)，它和熒光衰減法類似，也是基于光學(xué)的原理，但是又有不同的地方，它無需熒光貼片，只需在容器的一側(cè)發(fā)射光，穿過容器頂空后在容器的另一側(cè)對(duì)光的信號(hào)進(jìn)行接收。在激光穿透容器頂空時(shí)，頂空部分的氧會(huì)吸收激光的能量，激光吸收量和氧濃度成正比。由于激光法無需熒光貼片，也不需要采用針頭刺入包裝，實(shí)現(xiàn)了真正的’無損’測試，因此，該方法備受很多藥企的青睞。激光法除了能測量頂空殘氧，也可以測量頂空的真空度，特別適用于凍干粉針的真空度分析。通常激光法測殘氧需要將波長調(diào)節(jié)到760nm，在該波長下，氧分子對(duì)激光有zui大的吸收值。同理，如果將波長調(diào)節(jié)到1400nm，在該波長下，水汽分子對(duì)激光有zui大的吸收值，吸收峰的峰高（振幅）和水汽含量成正比，而吸收峰的寬度和頂空壓力（或真空度）成正比（圖5）。目前激光法測真空度是已知的*能無損測真空度的技術(shù)。
圖4 激光法原理圖
圖5 激光法光譜圖，其中吸收峰的寬度和頂空壓力(真空度)成正比
熒光衰減法和激光法由于是采用光學(xué)的原理，因此對(duì)樣品會(huì)有一定要求，即樣品必須是能’透光’的。當(dāng)然如果熒光法采用針頭刺入模式測量，樣品也沒必要’透光’。
那么針對(duì)制藥行業(yè)不同的應(yīng)用，需要如何選擇殘氧分析儀的*測試方法呢？
【安瓿瓶頂空殘氧分析】
安瓿瓶包括塑料安瓿瓶和玻璃安瓿瓶，安瓿瓶通常采用熔封的工藝封口。如果是玻璃安瓿瓶要測殘氧，比較低成本的方法是將3-5支安瓿瓶敲碎，采用頂空收集裝置，將頂空氧富集到漏斗里，然后將針頭刺入漏斗抽氣，通過電化學(xué)傳感器測量殘氧（圖6）。當(dāng)然，這種方法其實(shí)測的是若干支安瓿瓶殘氧的平均值，而且必須要將安瓿瓶破壞后測量。激光法可以實(shí)現(xiàn)‘無損’地測定單支安瓿瓶的殘氧。但是激光法的成本相對(duì)較高，適用于附加值高產(chǎn)品的測試，也可以用于幫助判斷單個(gè)充氮管是否堵塞，因?yàn)榧す夥梢灾苯訙y定單支安瓿瓶的殘氧。
圖6 安瓿瓶頂空收集裝置示意圖
【小頂空殘氧分析】
對(duì)于小頂空常壓充氮容器，如果里面的頂空氣體>=2ml，可以采用電化學(xué)法測量。如果里面的頂空氣體<2ml，采用電化學(xué)法測量將有難度。此時(shí)可以采用熒光衰減法和激光法進(jìn)行測試。對(duì)于小頂空負(fù)壓充氮容器，采用激光法測試比較合適。
【大頂空負(fù)壓容器殘氧分析】
對(duì)于大頂空負(fù)壓容器，如果里面的壓力>=800mbar，采用電化學(xué)法或氧化鋯法可以測試。如果里面的壓力<800mbar，激光法測試會(huì)比較可靠。
【樣品留樣觀察】
如果要對(duì)留樣進(jìn)行長時(shí)間的跟蹤觀察，比較低成本的方法是采用熒光衰減法。當(dāng)然也可以用激光法，但是激光法的成本相對(duì)高。
【氮?dú)獯祾吖に噧?yōu)化】
為了獲得比較低的殘氧，需要對(duì)n2吹掃工藝或工序進(jìn)行優(yōu)化。由于激光法的測量速度快，可以及時(shí)對(duì)成品進(jìn)行測定，達(dá)到對(duì)n2吹掃效果的實(shí)時(shí)反饋，從而為吹掃工藝改進(jìn)提供依據(jù)。圖7是氮?dú)獯祾吖に囀疽鈭D。
圖7 氮?dú)獯祾吖に囀疽鈭D
【西林瓶凍干粉針真空度分析】
真空度測試儀常見方法有真空度傳感器法（圖8）和激光法（表1），真空度傳感器法是將針頭刺入容器頂空，通過真空度傳感器探測獲取真空度，該測試方法在一定程度上會(huì)受到管路中空氣的影響，可以用于真空度的粗略抽查。
如果是用于工藝的優(yōu)化和標(biāo)準(zhǔn)的制定，真空度測試儀通常會(huì)采用無損的真空度測試方法---激光法。激光法對(duì)真空度的zui小檢出限大約為7mbar，能獲得zui接近真實(shí)的真空度。
圖8 真空度傳感器法測試界面
表1 激光法無損真空度分析數(shù)據(jù)（表格第3列）