不管在多么復(fù)雜的生物體中，細(xì)胞固有一死。這些細(xì)胞生的時(shí)候有沒有夏花那樣絢爛我們不知道，但是死的時(shí)候，的確各有各的“絢爛”。目前已經(jīng)描述的細(xì)胞死亡方式有十幾種，包括調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡如細(xì)胞凋亡、焦亡、壞死性凋亡、鐵死亡、entosis、netosis、parthanatos、溶酶體依賴性細(xì)胞死亡、自噬依賴性細(xì)胞死亡、alkaliptosis、oxeiptosis 以及意外細(xì)胞死亡的細(xì)胞壞死。
圖 1. “細(xì)胞死亡”的研究歷史
細(xì)胞凋亡
細(xì)胞凋亡程序性細(xì)胞死亡的最佳表征形式，不會(huì)引起炎癥反應(yīng)，對(duì)器官發(fā)育、組織重塑、免疫反應(yīng)和腫瘤抑制至關(guān)重要。研究表明細(xì)胞凋亡有兩種主要途徑：內(nèi)在或線粒體途徑、外在或死亡受體途徑。
內(nèi)在或線粒體途徑
是通過內(nèi)在途徑的細(xì)胞凋亡，可由任何引起氧化應(yīng)激、線粒體紊亂和 dna 損傷的刺激物觸發(fā)，例如癌癥治療劑、缺氧、缺血再灌注損傷和電離輻射。線粒體損傷可導(dǎo)致線粒體外膜透化，促進(jìn)細(xì)胞se素 c 釋放到細(xì)胞質(zhì)中，釋放的細(xì)胞se素 c 然后結(jié)合 apaf-1，從而通過激活 procaspase 9 并形成稱為“凋亡體”的復(fù)合物來觸發(fā)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)。
外在或死亡受體途徑
是由死亡受體的配體結(jié)合誘導(dǎo)的，重要的配體-死亡受體系統(tǒng)包括腫瘤壞死因子 (tnf)-腫瘤壞死因子受體 1 (tnfr1)、fas 配體-fas、trail-trail 受體。內(nèi)在或外在途徑都會(huì)匯合到最終的共同途徑，即都集中在 caspase 蛋白酶家族的激活上，最終會(huì)導(dǎo)致典型的凋亡特征，例如 dna 片段化、染色質(zhì)凝聚、細(xì)胞皺縮和膜起泡。此外，外在途徑還可以通過激活的 caspase-8 產(chǎn)生截短的 bid (tbid) 來觸發(fā)內(nèi)在的線粒體凋亡。內(nèi)在或外在途徑受 p53、nf-κb、泛素蛋白體系統(tǒng)和 pi3k 途徑等蛋白質(zhì)的調(diào)控，由于一些信號(hào)可以激活這兩種途徑，因此這兩種細(xì)胞凋亡途徑之間也存在廣泛的串?dāng)_。
圖 2. 凋亡的內(nèi)在和外在信號(hào)通路
研究表明，異常細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致癌癥發(fā)生、進(jìn)展和治療失敗的原因。由于細(xì)胞凋亡通常不會(huì)引發(fā)宿主炎癥或免疫反應(yīng)，因此，選擇性誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是許多癌癥有前途的治療方法。
細(xì)胞壞死和壞死性凋亡
細(xì)胞壞死
是一種細(xì)胞意外死亡形式，通常是對(duì)嚴(yán)重的細(xì)胞、化學(xué)或物理壓力的反應(yīng)。當(dāng)?shù)蛲黾?xì)胞在經(jīng)歷細(xì)胞凋亡后沒有被吞噬時(shí)，也可能導(dǎo)致壞死，這一過程稱為繼發(fā)性壞死 (此過程由特定的生化途徑控制的)。細(xì)胞凋亡可以清除大量細(xì)胞而不引起炎癥，與之相反，壞死會(huì)激活炎癥反應(yīng)。
壞死性凋亡
是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式。它死亡的方式比較有“創(chuàng)意”，既以壞死的形態(tài)為特征，如細(xì)胞腫脹和破裂，又與細(xì)胞凋亡類似，由確定的信號(hào)通路控制。壞死性凋亡主要由腫瘤壞死因子受體 (tnfr) 和 toll 樣受體 (tlr) 家族成員、干擾素、細(xì)胞內(nèi) rna 和 dna 傳感器和其他介質(zhì)引發(fā)的。隨后，蛋白激酶 ripk1 (受體相互作用蛋白激酶 1) 和 ripk3 與受體蛋白相互作用，后者轉(zhuǎn)導(dǎo)死亡信號(hào)并進(jìn)一步募集和磷酸化 mlkl (混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白)。mlkl 作為細(xì)胞死亡的引發(fā)劑并最終誘導(dǎo)壞死性凋亡。
圖 3. 壞死性凋亡通路簡(jiǎn)圖
圖 4. 細(xì)胞壞死性凋亡、壞死和凋亡的區(qū)別
細(xì)胞壞死導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂、炎癥和血管形成，并在各種病理過程中發(fā)揮重要作用，包括神經(jīng)變性、炎癥性疾病、多種癌癥和腎損傷。因而，壞死性凋亡及其關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白 mlkl、ripk1 和 ripk3 是治療與壞死性凋亡相關(guān)的疾病十分有潛力的靶點(diǎn)。
相關(guān)產(chǎn)品
mg-132可逆的蛋白酶體 (proteasome) 抑制劑，ic50 為 100 nm；誘導(dǎo)凋亡 (apoptosis)，也是自噬 (autophagy) 激活劑
ly294002廣譜 pi3k 抑制劑，是自噬 (autophagy) 和凋亡 (apoptosis) 激活劑。
z-vad-fmk廣譜 caspase 抑制劑，凋亡 (apoptosis) 抑制劑。
necrosulfonamide壞死性凋亡抑制劑，選擇性靶向 (mlkl)，阻止 mlkl-rip1-rip3 壞死小體復(fù)合體與其下游效應(yīng)子相互作用。
necrostatin-1有效的 ripk1 抑制劑 (ec50=182 nm)，抑制壞死性凋亡。
necrostatin 2 racemate有效且特異性 ripk1 抑制劑，抑制壞死性凋亡。
gsk-872有效的 ripk3 抑制劑 (ic50=1.3 nm)，高親和力結(jié)合 rip3 激酶結(jié)構(gòu)域，ic50 為1.8 nm，抑制壞死性調(diào)亡。
jc-1 mitochondrial membrane potential assay kit快速靈敏地檢測(cè)組織、細(xì)胞或純化的線粒體跨膜電勢(shì)差的試劑盒，可以用于早期的細(xì)胞凋亡檢測(cè)。
關(guān)鍵詞：傳感器