摘要：在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種神秘的小rna分子，它在基因表達(dá)中起著至關(guān)重要的作用，可能是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的新一類調(diào)控rna的成員。
rna(核糖核酸)最為人所知的是信使rna (mrna)，它攜帶著基因信息的副本從細(xì)胞核到可以解碼的地方，制造蛋白質(zhì)分子。但rna也有其他關(guān)鍵功能，包括通過各種小的非編碼rna來調(diào)節(jié)基因活性，這些小的非編碼rna的基因序列不用于產(chǎn)生蛋白質(zhì)。
其中一種非編碼rna是名為4.5sh的小rna，僅在小鼠和大鼠等小型嚙齒動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)。它由其基因的多個(gè)拷貝產(chǎn)生的，導(dǎo)致每個(gè)細(xì)胞積累多達(dá)10,000個(gè)拷貝的rna分子。
由北海道大學(xué)shinichi nakagawa教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了4.5 sh rna的新作用——在mrna成熟過程中規(guī)避小鼠dna中的突變。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《分子細(xì)胞》雜志上。
圖1 4.5sh rna對(duì)抗小鼠sine b1的有害外顯子作用
“4.5sh rna是在20世紀(jì)70年代被發(fā)現(xiàn)的，盡管它豐富且存在于許多類型的組織中，但它的功能在40多年來一直是個(gè)謎，”nakagawa教授說。
為了了解它的作用，研究人員在小鼠胚胎中制造了一些突變，這些突變導(dǎo)致4.5sh不能產(chǎn)生，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這會(huì)導(dǎo)致小鼠在胚胎階段過早死亡。
nakagawa解釋說：“小鼠基因組中編碼必需蛋白質(zhì)的基因有許多致命的突變，4.5 sh rna具有大量解毒這些突變的能力，從本質(zhì)上講，它是一種防止突變的天然基因療法?！?br>對(duì)4.5sh rna的結(jié)構(gòu)分析表明，它由兩個(gè)模塊組成。一個(gè)作為傳感器發(fā)現(xiàn)異常序列，另一個(gè)帶來了一種工具，通過一種稱為選擇性剪接的過程阻止異常序列與mrna的結(jié)合。
“據(jù)我們所知，這是第一個(gè)自然產(chǎn)生的rna能夠以明確的開/關(guān)方式調(diào)節(jié)選擇性剪接的例子，我們的研究還表明，這種非編碼rna的很大一部分可能參與控制選擇性剪接?！眓akagawa說。
圖2 4.5sh rna是小鼠體內(nèi)一種重要的物種特異性非編碼rna
研究人員還能夠使用4.5sh設(shè)計(jì)一個(gè)可編程的分子系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以以選定的方式操縱細(xì)胞中的剪接。這可能成為一種新的、有用的基因工程工具。
“我們的發(fā)現(xiàn)表明了開發(fā)新的基因治療藥物的可能性，這種藥物通過修改4.5 sh rna的傳感器模塊來識(shí)別特定的基因突變，因此我們可能能夠阻止與疾病相關(guān)的有毒區(qū)域的表達(dá)，”nakagawa解釋說。
參考資料
[1] rei yoshimoto, yuta nakayama, ikuko nomura, ikuko yamamoto, yumeka nakagawa, shigeyuki tanaka, misuzu kurihara, yu suzuki, takehiko kobayashi, hiroko kozuka-hata, masaaki oyama, mari mito, shintaro iwasaki, tomohiro yamazaki, tetsuro hirose, kimi araki, shinichi nakagawa.4.5sh rna counteracts deleterious exonization of sine b1 in mice.molecular cell, 2023; doi: 10.1016/j.molcel.2023.11.019