胰島自身抗體的檢測(cè)對(duì)糖尿病(dm)的精準(zhǔn)分型和診斷至關(guān)重要。胰島自身抗體的分布因年齡而異，明確不同年齡段糖尿病患者的抗體檢測(cè)優(yōu)先次序?qū)τ诮档吐┰\率和篩查成本至關(guān)重要。本研究試圖根據(jù)胰島自身抗體的分布確定一個(gè)臨界年齡，明確不同年齡的糖尿病患者胰島自身抗體檢測(cè)的優(yōu)先次序，以優(yōu)化篩查成本，同時(shí)提高自身免疫性糖尿病(adm)的檢出率。
疾病概念
1型糖尿病(t1dm)主要根據(jù)β細(xì)胞破壞的進(jìn)展速度分為快速和緩慢兩種亞型。緩慢進(jìn)展型胰島素依賴性糖尿病也被稱為隱匿性自身免疫性糖尿病(lad)。關(guān)于發(fā)病年齡，lad分為年長(zhǎng)個(gè)體的lad (lada)和年輕個(gè)體的lad (lady)。
材料和方法
本項(xiàng)研究納入了2015年4月至2017年10月間，來(lái)自中國(guó)46家醫(yī)療中心，新診斷為糖尿病的患者，共17536例。
所有患者均經(jīng)過(guò)gada篩查。本研究根據(jù)17536例患者的gada測(cè)試結(jié)果確定了區(qū)分年輕和年長(zhǎng)患者的臨界年齡（見(jiàn)結(jié)果中第一部分）。所有年輕患者(n = 1851)均納入研究。在年齡、性別、gada血清陽(yáng)性率和糖尿病病程相匹配的15685例年長(zhǎng)患者中隨機(jī)選取1800例，探討不同年齡和不同糖尿病亞型的抗體篩查策略（圖1）。
圖1 病人選擇及篩選流程圖
結(jié)果
1. 確定年齡界限，以區(qū)分年輕和年長(zhǎng)患者
采用限制性三次樣條(rcs)方法，年輕和年長(zhǎng)患者的臨界年齡為35歲（n=17536，調(diào)整后r2=0.97，殘差=1.32；p<0.001）。gada陽(yáng)性率開(kāi)始穩(wěn)定的臨界年齡是35歲(圖2a)。其他胰島自身抗體結(jié)果顯示出相似的變化趨勢(shì)和相同的臨界年齡(圖2b)。
圖2 用rcs分析法測(cè)定臨界年齡。(a) 臨界年齡的確定。(b) 臨界年齡的驗(yàn)證。每個(gè)點(diǎn)代表一個(gè)年齡點(diǎn)，最后一個(gè)點(diǎn)代表75 - 79歲的年齡組。曲線為擬合曲線，陰影區(qū)域表示年齡與胰島自身抗體血清陽(yáng)性之間關(guān)系的95%置信區(qū)間。rcs，限制性三次樣條。
最終按照35歲臨界點(diǎn)劃分后的入組情況：
2. 不同年齡患者胰島自身抗體的檢出率
年輕患者人群中ia-2a的檢出率高于znt8a(8.5% vs. 6.3%, p=0.008)。年長(zhǎng)患者中znt8a的整體檢出率和單獨(dú)陽(yáng)性率均高于ia-2a(2.3% vs. 1.3%, p = 0.033和 1.3% vs 0.2%, p < 0.001)。
兩種或兩種以上自身抗體陽(yáng)性在年輕患者中的比例(年輕t1dm和lady患者分別為36.0%和37.9%)，高于年長(zhǎng)患者(年長(zhǎng)t1dm和lada患者分別為21.1%和20.7%)。
3.自身免疫性糖尿?。╝dm）患者胰島自身抗體的檢出率
四種抗體的整體檢出率：
在adm的四種亞型中，gada的血清陽(yáng)性率占主導(dǎo)地位，以lady患者的陽(yáng)性率最高(83.6%)。ia-2a在年輕t1dm患者中的檢出率最高（40.4%），且在t1dm患者中的陽(yáng)性比例顯著高于lad患者。znt8a的檢出率表現(xiàn)相反，在lad患者中的陽(yáng)性比例高于t1dm患者。znt8a在lada患者中的陽(yáng)性比例高于ia-2a (32.2% vs. 14%，p=0.001)（表2）。
四種抗體的單陽(yáng)性檢出率
znt8a單獨(dú)陽(yáng)性率在lad群患者(lady+lada)中高于t1dm患者群（年輕t1dm+年長(zhǎng)t1dm）。在lad患者群znt8單陽(yáng)率顯著高于ia-2a單陽(yáng)率(lady: 8.6% vs 0.2%，p=0.017；lada: 19% vs 1.7%，p<0.001，表3）。在lada患者中，排除gada和znt8a同時(shí)陽(yáng)性患者后，znt8a陽(yáng)性率為21.5%(26/121)，提示znt8a的附加檢測(cè)使lada的檢出率由僅檢測(cè)gada時(shí)的70.2%提高到91.7%。
4. 不同糖尿病亞型間臨床特征的差異
比較不同糖尿病亞型的年齡、體重指數(shù)(bmi)、fbs、fcp、pcp、糖化血紅蛋白(hba1c)、血脂水平，評(píng)估臨界年齡的合理性。年輕t1dm組平均年齡低于lady組(p<0.05)。年輕t1dm、lady和lada患者的fcp水平分別為106.6 pmol/l (95% ci: 42.7-193.2)、287.4 pmol/l (95% ci: 170.0-489.9)和485 pmol/l (95% ci: 295.4-740.5)(所有兩兩比較p<0.01)， pcp也表現(xiàn)出類(lèi)似的趨勢(shì)。糖化血紅蛋白水平呈相反趨勢(shì)。與年齡無(wú)關(guān)，lad組fcp、pcp水平和bmi均低于t2dm組。
該研究發(fā)現(xiàn)血清陽(yáng)性頻率的等級(jí)順序在年輕和年長(zhǎng)患者之間是不同的。在年輕患者中，gada的血清陽(yáng)性率最高，其次是ia-2a和znt8a，而在年長(zhǎng)患者中，gada的血清陽(yáng)性率最高，其次是znt8a和ia-2a。
這一發(fā)現(xiàn)提示根據(jù)發(fā)病年齡采用胰島自身抗體篩查策略有助于降低篩查成本，同時(shí)提高adm的檢出率。此外，lad患者znt8a陽(yáng)性率較ia-2a陽(yáng)性率具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，尤其在年長(zhǎng)患者中。與單純gada檢測(cè)相比，znt8a的存在可使lada檢出率提高1/4以上，提示年長(zhǎng)患者應(yīng)在gada檢測(cè)后再進(jìn)行znt8a篩查，以區(qū)分更多的lada患者與t2dm患者。
結(jié)論
1. 為減低篩查成本，提高檢出率，該研究建議按照下表的方式進(jìn)行抗體檢測(cè)：
2. znt8a檢測(cè)推薦用于年長(zhǎng)患者，以避免lada的漏檢。
參考文獻(xiàn)：nan, xixi, et al. screening strategy for islet autoantibodies in diabetes patients of different ages. diabetes technology & therapeutics 24.3 (2022): 212-219.